Abstract
BRCA1-associated breast and ovarian cancer risks can be modified by common genetic variants. To identify further cancer risk-modifying loci, we performed a multi-stage GWAS of 11,705 BRCA1 carriers (of whom 5,920 were diagnosed with breast and 1,839 were diagnosed with ovarian cancer), with a further replication in an additional sample of 2,646 BRCA1 carriers. We identified a novel breast cancer risk modifier locus at 1q32 for BRCA1 carriers (rs2290854, P = 2.7×10-8, HR = 1.14, 95% CI: 1.09-1.20). In addition, we identified two novel ovarian cancer risk modifier loci: 17q21.31 (rs17631303, P = 1.4×10-8, HR = 1.27, 95% CI: 1.17-1.38) and 4q32.3 (rs4691139, P = 3.4×10-8, HR = 1.20, 95% CI: 1.17-1.38). The 4q32.3 locus was not associated with ovarian cancer risk in the general population or BRCA2 carriers, suggesting a BRCA1-specific association. The 17q21.31 locus was also associated with ovarian cancer risk in 8,211 BRCA2 carriers (P = 2×10-4). These loci may lead to an improved understanding of the etiology of breast and ovarian tumors in BRCA1 carriers. Based on the joint distribution of the known BRCA1 breast cancer risk-modifying loci, we estimated that the breast cancer lifetime risks for the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk are 28%-50% compared to 81%-100% for the 5% at highest risk. Similarly, based on the known ovarian cancer risk-modifying loci, the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk have an estimated lifetime risk of developing ovarian cancer of 28% or lower, whereas the 5% at highest risk will have a risk of 63% or higher. Such differences in risk may have important implications for risk prediction and clinical management for BRCA1 carriers.
Original language | English (US) |
---|---|
Article number | e1003212 |
Journal | PLoS genetics |
Volume | 9 |
Issue number | 3 |
DOIs | |
State | Published - 2013 |
Fingerprint
Dive into the research topics of 'Genome-Wide Association Study in BRCA1 Mutation Carriers Identifies Novel Loci Associated with Breast and Ovarian Cancer Risk'. Together they form a unique fingerprint.Cite this
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In: PLoS genetics, Vol. 9, No. 3, e1003212, 2013.
Research output: Contribution to journal › Article › peer-review
}
TY - JOUR
T1 - Genome-Wide Association Study in BRCA1 Mutation Carriers Identifies Novel Loci Associated with Breast and Ovarian Cancer Risk
AU - Couch, Fergus J.
AU - Wang, Xianshu
AU - McGuffog, Lesley
AU - Lee, Andrew
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AU - Kosel, Matthew
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AU - Ellis, Steve
AU - Fineberg, Elena
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AU - Douglas, Fiona
AU - Hodgson, Shirley
AU - Morrison, Patrick J.
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AU - Donaldson, Alan
AU - Houghton, Catherine
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AU - Eason, Jacqueline
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AU - Murray, Alex
AU - Calender, Alain
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AU - Houdayer, Claude
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AU - Sobol, Hagay
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AU - Castera, Laurent
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AU - Bignon, Yves Jean
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AU - Rodriguez, Gustavo C.
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AU - Jensen, Uffe Birk
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AU - Sarrel, Kara
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AU - Ejlertsen, Bent
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AU - Hart, Steven
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AU - Rantala, Johanna
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AU - Emanuelsson, Monica
AU - Ehrencrona, Hans
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AU - Rosenquist, Richard
AU - Stenmark-Askmalm, Marie
AU - Liedgren, Sigrun
AU - Rookus, M. A.
AU - Hogervorst, F. B L
AU - Verhoef, S.
AU - van Leeuwen, F. E.
AU - Schmidt, M. K.
AU - de Lange, J.
AU - Collée, J. M.
AU - van den Ouweland, A. M W
AU - Hooning, M. J.
AU - Seynaeve, C.
AU - van Asperen, C. J.
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AU - Devilee, P.
AU - van Cronenburg, T. C T E F
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AU - Ausems, M. G E M
AU - van der Luijt, R. B.
AU - Aalfs, C. M.
AU - van Os, T. A M
AU - Gille, J. J P
AU - Waisfisz, Q.
AU - Meijers-Heijboer, H. E J
AU - Gómez-Garcia, E. B.
AU - Blok, M. J.
AU - Oosterwijk, J. C.
AU - van der Hout, H.
AU - Mourits, M. J.
AU - de Bock, G. H.
AU - Peock, Susan
AU - Frost, Debra
AU - Ellis, Steve
AU - Fineberg, Elena
AU - Platte, Radka
AU - Miedzybrodzka, Zosia
AU - Gregory, Helen
AU - Morrison, Patrick
AU - Jeffers, Lisa
AU - Cole, Trevor
AU - Ong, Kai Ren
AU - Hoffman, Jonathan
AU - Donaldson, Alan
AU - James, Margaret
AU - Tischkowitz, Marc
AU - Paterson, Joan
AU - Taylor, Amy
AU - Murray, Alexandra
AU - Rogers, Mark T.
AU - McCann, Emma
AU - Kennedy, M. John
AU - Barton, David
AU - Porteous, Mary
AU - Drummond, Sarah
AU - Brewer, Carole
AU - Kivuva, Emma
AU - Searle, Anne
AU - Goodman, Selina
AU - Hill, Kathryn
AU - Davidson, Rosemarie
AU - Murday, Victoria
AU - Bradshaw, Nicola
AU - Snadden, Lesley
AU - Longmuir, Mark
AU - Watt, Catherine
AU - Gibson, Sarah
AU - Haque, Eshika
AU - Tobias, Ed
AU - Duncan, Alexis
AU - Izatt, Louise
AU - Jacobs, Chris
AU - Langman, Caroline
AU - Dorkins, Huw
AU - Brady, Angela
AU - Melville, Athalie
AU - Randhawa, Kashmir
AU - Barwell, Julian
AU - Adlard, Julian
AU - Serra-Feliu, Gemma
AU - Ellis, Ian
AU - Houghton, Catherine
AU - Lalloo, Fiona
AU - Taylor, Jane
AU - Side, Lucy
AU - Male, Alison
AU - Berlin, Cheryl
AU - Eason, Jacqueline
AU - Collier, Rebecca
AU - Douglas, Fiona
AU - Claber, Oonagh
AU - Jobson, Irene
AU - Walker, Lisa
AU - McLeod, Diane
AU - Halliday, Dorothy
AU - Durell, Sarah
AU - Stayner, Barbara
AU - Eeles, Rosalind A.
AU - Shanley, Susan
AU - Rahman, Nazneen
AU - Houlston, Richard
AU - Stormorken, Astrid
AU - Bancroft, Elizabeth
AU - Page, Elizabeth
AU - Ardern-Jones, Audrey
AU - Kohut, Kelly
AU - Wiggins, Jennifer
AU - Castro, Elena
AU - Killick, Emma
AU - Martin, Sue
AU - Rea, Gillian
AU - Kulkarni, Anjana
AU - Cook, Jackie
AU - Quarrell, Oliver
AU - Bardsley, Cathryn
AU - Hodgson, Shirley
AU - Goff, Sheila
AU - Brice, Glen
AU - Winchester, Lizzie
AU - Eddy, Charlotte
AU - Tripathi, Vishakha
AU - Attard, Virginia
AU - Lehmann, Anna
AU - Eccles, Diana
AU - Lucassen, Anneke
AU - Crawford, Gillian
AU - McBride, Donna
AU - Smalley, Sarah
AU - Sinilnikova, Olga
AU - Mazoyer, Sylvie
AU - Damiola, Francesca
AU - Barjhoux, Laure
AU - Verny-Pierre, Carole
AU - Giraud, Sophie
AU - Léone, Mélanie
AU - Stoppa-Lyonnet, Dominique
AU - Gauthier-Villars, Marion
AU - Buecher, Bruno
AU - Houdayer, Claude
AU - Moncoutier, Virginie
AU - Belotti, Muriel
AU - Tirapo, Carole
AU - de Pauw, Antoine
AU - Bressac-de-Paillerets, Brigitte
AU - Caron, Olivier
AU - Bignon, Yves Jean
AU - Uhrhammer, Nancy
AU - Lasset, Christine
AU - Bonadona, Valérie
AU - Handallou, Sandrine
AU - Hardouin, Agnès
AU - Berthet, Pascaline
AU - Sobol, Hagay
AU - Bourdon, Violaine
AU - Noguchi, Tetsuro
AU - Remenieras, Audrey
AU - Eisinger, François
AU - Coupier, Isabelle
AU - Pujol, Pascal
AU - Peyrat, Jean Philippe
AU - Fournier, Joëlle
AU - Révillion, Françoise
AU - Vennin, Philippe
AU - Adenis, Claude
AU - Rouleau, Etienne
AU - Lidereau, Rosette
AU - Demange, Liliane
AU - Nogues, Catherine
AU - Muller, Danièle
AU - Fricker, Jean Pierre
AU - Barouk-Simonet, Emmanuelle
AU - Bonnet, Françoise
AU - Bubien, Virginie
AU - Sevenet, Nicolas
AU - Longy, Michel
AU - Toulas, Christine
AU - Guimbaud, Rosine
AU - Gladieff, Laurence
AU - Feillel, Viviane
AU - Leroux, Dominique
AU - Dreyfus, Hélène
AU - Rebischung, Christine
AU - Peysselon, Magalie
AU - Coron, Fanny
AU - Faivre, Laurence
AU - Prieur, Fabienne
AU - Lebrun, Marine
AU - Kientz, Caroline
AU - Ferrer, Sandra Fert
AU - Frénay, Marc
AU - Vénat-Bouvet, Laurence
AU - Delnatte, Capucine
AU - Mortemousque, Isabelle
AU - Coulet, Florence
AU - Colas, Chrystelle
AU - Soubrier, Florent
AU - Sokolowska, Johanna
AU - Bronner, Myriam
AU - Lynch, Henry T.
AU - Snyder, Carrie L.
AU - Angelakos, Maggie
AU - Maskiell, Judi
AU - Dite, Gillian
PY - 2013
Y1 - 2013
N2 - BRCA1-associated breast and ovarian cancer risks can be modified by common genetic variants. To identify further cancer risk-modifying loci, we performed a multi-stage GWAS of 11,705 BRCA1 carriers (of whom 5,920 were diagnosed with breast and 1,839 were diagnosed with ovarian cancer), with a further replication in an additional sample of 2,646 BRCA1 carriers. We identified a novel breast cancer risk modifier locus at 1q32 for BRCA1 carriers (rs2290854, P = 2.7×10-8, HR = 1.14, 95% CI: 1.09-1.20). In addition, we identified two novel ovarian cancer risk modifier loci: 17q21.31 (rs17631303, P = 1.4×10-8, HR = 1.27, 95% CI: 1.17-1.38) and 4q32.3 (rs4691139, P = 3.4×10-8, HR = 1.20, 95% CI: 1.17-1.38). The 4q32.3 locus was not associated with ovarian cancer risk in the general population or BRCA2 carriers, suggesting a BRCA1-specific association. The 17q21.31 locus was also associated with ovarian cancer risk in 8,211 BRCA2 carriers (P = 2×10-4). These loci may lead to an improved understanding of the etiology of breast and ovarian tumors in BRCA1 carriers. Based on the joint distribution of the known BRCA1 breast cancer risk-modifying loci, we estimated that the breast cancer lifetime risks for the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk are 28%-50% compared to 81%-100% for the 5% at highest risk. Similarly, based on the known ovarian cancer risk-modifying loci, the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk have an estimated lifetime risk of developing ovarian cancer of 28% or lower, whereas the 5% at highest risk will have a risk of 63% or higher. Such differences in risk may have important implications for risk prediction and clinical management for BRCA1 carriers.
AB - BRCA1-associated breast and ovarian cancer risks can be modified by common genetic variants. To identify further cancer risk-modifying loci, we performed a multi-stage GWAS of 11,705 BRCA1 carriers (of whom 5,920 were diagnosed with breast and 1,839 were diagnosed with ovarian cancer), with a further replication in an additional sample of 2,646 BRCA1 carriers. We identified a novel breast cancer risk modifier locus at 1q32 for BRCA1 carriers (rs2290854, P = 2.7×10-8, HR = 1.14, 95% CI: 1.09-1.20). In addition, we identified two novel ovarian cancer risk modifier loci: 17q21.31 (rs17631303, P = 1.4×10-8, HR = 1.27, 95% CI: 1.17-1.38) and 4q32.3 (rs4691139, P = 3.4×10-8, HR = 1.20, 95% CI: 1.17-1.38). The 4q32.3 locus was not associated with ovarian cancer risk in the general population or BRCA2 carriers, suggesting a BRCA1-specific association. The 17q21.31 locus was also associated with ovarian cancer risk in 8,211 BRCA2 carriers (P = 2×10-4). These loci may lead to an improved understanding of the etiology of breast and ovarian tumors in BRCA1 carriers. Based on the joint distribution of the known BRCA1 breast cancer risk-modifying loci, we estimated that the breast cancer lifetime risks for the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk are 28%-50% compared to 81%-100% for the 5% at highest risk. Similarly, based on the known ovarian cancer risk-modifying loci, the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk have an estimated lifetime risk of developing ovarian cancer of 28% or lower, whereas the 5% at highest risk will have a risk of 63% or higher. Such differences in risk may have important implications for risk prediction and clinical management for BRCA1 carriers.
UR - http://www.scopus.com/inward/record.url?scp=84875741884&partnerID=8YFLogxK
UR - http://www.scopus.com/inward/citedby.url?scp=84875741884&partnerID=8YFLogxK
U2 - 10.1371/journal.pgen.1003212
DO - 10.1371/journal.pgen.1003212
M3 - Article
C2 - 23544013
AN - SCOPUS:84875741884
SN - 1553-7390
VL - 9
JO - PLoS genetics
JF - PLoS genetics
IS - 3
M1 - e1003212
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