Intravenous Phenytoin and Phenobarbital: Anticonvulsant Action, Brain Content, and Plasma Binding in Rat

Summary: ^l4C‐phenytoin or ³H‐phenobarbital were given through indwelling jugular catheters to 65 rats. Anticonvulsant activity was tested by the maximal electroshock seizure test and was correlated with brain concentrations of phenytoin or phenobarbital. Free and total plasma drug levels were determined by equilibrium dialysis. The median effective cerebral phenytoin concentration (EC₅₀) was 10.5 μM/kg (95% fiducial limits, 8.2 to 12.4) 3 min after infusion compared with 10.2 μM/kg 30 min after infusion. The EC₅₀ of phenobarbital was 8.2 μM/kg (6.7 to 9.3 μM/kg) 3 min after infusion. Cerebellar concentrations were equivalent to cerebral concentrations for all rats (r= 0.98). Three minutes after infusion, cerebral:plasma free ratio of phenytoin was 3.73 ± 0.71 (± S.D.); the plasma protein bound:free ratio, 3.70 ± 0.98. For phenobarbital, the cerebral:plasma free ratio was 0.72 ± 0.10; the plasma protein bound:free ratio, 0.63 ± 0.12. Since the EC₅₀ values of phenytoin 3 or 30 min after infusion did not differ, onset of anticonvulsant effect clearly occurred as soon as adequate brain concentrations were attained. Phenobarbital was effective 3 min after infusion, and although much higher free plasma levels were necessary, effective brain concentrations were similar to those of phenytoin. Brain content paralleled plasma protein binding, both being high for phenytoin and low for phenobarbital. Soixante cinq rats ont regu de la phénytoïne marquée au ¹⁴C ou du phénobarbital tritié par l'intermidiaire de catheters jugulaires a demeure. Ľactivité anti‐convulsivante a étéétudiée par le test de la crise maximale àĽélectrochoc et correlée aux concentrations ciribrales de phinytoine ou de phinobarbital. Les concentrations plasmatiques totales et libres ont été déterminées par dialyse libre. La concentration efficace 50 (CE₅₀) de phinytoine au niveau ciribral itait de 10.5 μM/kg (p < 0.05; 8.2 a 12.4) 3 minutes apres l'administration et 10.2 μM/kg 30 minutes apres. La CE₅₀ de phinobarbital itait de 8.2 μM/kg (6.7 à 9.3 μM/kg) 3 minutes apres l'administration. Les concentrations au niveau du cervelet sont comparables aux concentrations cérébrales chez tous les rats (r= 0.98). Trois minutes apres l'administration, le rapport du taux ciribral sur la fraction libre itait de 3.73 ± 0.71 (± SD) pour la phinytoine et de 0.72 ± 0.10 pour le phinobarbital et le rapport plasmatique de la fraction liee aux proteines sur la fraction libre etait de 3.70 ± 0.98 pour la phinytoine et de 0.63 ± 0.12 pour le phinobarbital. Puisque les valeurs des CE₅₀ de phinytoine ne varient pas 3 ou 30 minutes apres administration, le dibut de Ľactivité anticonvulsivante se produit nettement des que les concentrations cerebrales efficaces sont obtenues. Le phinobarbital itait actif 3 minutes après l'administration et bien que de plus fortes concentrations plasmatiques libres soient nicessaires, les concentrations cérébrales efficaces sont similaires a celles de la phinytoine. Les concentrations cérébrales sont comparables aux concentrations de produit lie aux protiines, toutes deux itant ilevies pour la phénytoïne et faible pour le phénobarbital. Se administraron fenitoína‐C¹⁴ y fenobarbital‐H³ a 65 ratas a través de un catitér yugular. Se comprobó la actividad anticonvulsivante por medio de la prueba del máximo electroshock capaz de inducir crisis y este valor fue correlacionado con las concentraciones cerebrates de fenitoína y fenobarbital. Los niveles plásmaticos libre y total de estos farmacos fueron determinados por dialisis de equilibrio. La concentratión media efectiva de fenitoína cerebral (EC₅₀) fue. de 10.5 μM/kg (de 8.2 a 12.4 representaba el 95% de limite de confianza) tres minutos después de la infusión, comparada con 10.2 μM/kg, treinta minutos despuis de la infusión. La EC₅₀ para el fenobarbital fue de 8.2 μM/kg (de 6.7 à 9.3 μM/kg) tres minutos despuis de la infusion. Las concentraciones cere‐belosas fueron equivalentes a las cerebrates en todas las ratas (r = 0.98). Tres minutos despuis de la infusión, la relación entre cerebro y fracción libre plasmatica fue de 3.73 ± 0.17 (± D.S.) y la relación fracción ligada a proteina del plasma y fracción libre fue de 3.70 ± 0.98, todo ello en lo que respecta a la fenitoina. Para el fenobarbital, la relation cerebro y fracción libre plasmatica fue de 0.72 ± 0.10 mientras que la relación entre la fracción ligada a proteina y la fracción libre fue 0.63 ± 0.12. Como los valores ie la EC₅₀ de la fenitoina tres y treinta minutos despuis de la infusión no cambiaron, el comienzo del efecto anticonvulsivante tuvo lugar, claramente, tan pronto como se lograron concentraciones cerebrates adecuadas. El fenobarbital fue efectivo tres minutos despuis de la infusión y, aunque se necesitaron niveles libres en plasma mucho más altos, las concentraciones cerebrales efectivas fueron similares a las de la fenitoina. El contenido en el cerebro es paralelo a la fracción unida a proteina en el plasma y estos valores son altos para la fenitoina y bajos para el fenobarbital. C¹⁴‐Phenytoin oder H³‐Phenobarbital werden durch eingepflanzte Jugulariskatheter 65 Ratten verabfolgt. Die antikonvulsive Wirkung wird durch den maxi‐malen Elektroschockkrampftest gepriift und korreliert mit der Konzentration des Phenytoin und Phenobar‐bital im Gehirn. Freie und Gesamtplasmaspiegel der Medikamente werden durch Equilibriumdialyse bestimmt. Die mittlere effektive cerebrale Phenytoin‐konzentration (EC₅₀) betrug 10.5 μM/kg (95% Vertrauensgrenzen, 8.2 bis 12.4) 3 Minuten nach der Infusion verglichen mit 10.2 μM/kg 30 Minuten nach der Infusion. Die EC₅₀ des Phenobarbital betrug 8.2 μM/kg (6.7 bis 9.3 μM/kg) 3 Minuten nach der Infusion. Die Konzentration im Kleinhirn entsprach bei alien Ratten den cerebralen Konzentrationen (r= 0.98). 3 Minuten nach der Infusion betrug das Verhältnis zwischen cerebralem und freiem Plasmaphenytoin 3.73 ± 0.71 (± SD); das Verhältnis zwischen Plasmaprotein gebunden und freiem Phenytoin 3.70 ± 0.98. Fur Phenobarbital betrug das Verhältnis Hirnkonzentra‐tion freien Plamaanteilen 0.72 ± 0.10, das Verhältnis gebundenes zu freiem Medikament 0.63 ± 0.12. Da sich die EC₅₀ Werte fur Phenytoin 3 und 30 Minuten nach der Infusion nicht unterscheiden, beginnt die antikonvulsive Wirkung eindeutig sobald eine adaquate Hirnkonzentration erreicht wird. Phenobarbital wirkt 3 Minuten nach der Infusion und obgleich viel hohere freie Plasmaspiegel notwendig waren, war die effektive Hirnkonzentration ahnlich der des Phenytoin. Der Hirngehalt entsprach der Plasmapro‐teinbindung, beide waren hoch fur Phenytoin und niedrig fur Phenobarbital.