Abstract
OBJECTIVE - Proinsulin is a precursor of mature insulin and C-peptide. Higher circulating proinsulin levels are associated with impaired b-cell function, raised glucose levels, insulin resistance, and type 2 diabetes (T2D). Studies of the insulin processing pathway could provide new insights about T2D pathophysiology. RESEARCH DESIGN AND METHODS - We have conducted a meta-analysis of genome-wide association tests of ;2.5 million genotyped or imputed single nucleotide polymorphisms (SNPs) and fasting proinsulin levels in 10,701 nondiabetic adults of European ancestry, with follow-up of 23 loci in up to 16,378 individuals, using additive genetic models adjusted for age, sex, fasting insulin, and study-specific covariates. RESULTS - Nine SNPs at eight loci were associated with proinsulin levels (P < 5 × 10-8). Two loci (LARP6 and SGSM2) have not been previously related to metabolic traits, one (MADD) has been associated with fasting glucose, one (PCSK1) has been implicated in obesity, and four (TCF7L2, SLC30A8, VPS13C/ C2CD4A/B, and ARAP1, formerly CENTD2) increase T2D risk. The proinsulin-raising allele of ARAP1 was associated with a lower fasting glucose (P = 1.7 3 10-4), improved b-cell function (P = 1.1 × 10-5), and lower risk of T2D (odds ratio 0.88; P = 7.8 × 10-6). Notably, PCSK1 encodes the protein prohormone convertase 1/3, the first enzyme in the insulin processing pathway. A genotype score composed of the nine proinsulin-raising alleles was not associated with coronary disease in two large case-control datasets. CONCLUSIONS - We have identified nine genetic variants associated with fasting proinsulin. Our findings illuminate the biology underlying glucose homeostasis and T2D development in humans and argue against a direct role of proinsulin in coronary artery disease pathogenesis.
Original language | English (US) |
---|---|
Pages (from-to) | 2624-2634 |
Number of pages | 11 |
Journal | Diabetes |
Volume | 60 |
Issue number | 10 |
DOIs | |
State | Published - Oct 1 2011 |
Bibliographical note
Publisher Copyright:© 2011 by the American Diabetes Association.
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Dive into the research topics of 'Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes'. Together they form a unique fingerprint.Cite this
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In: Diabetes, Vol. 60, No. 10, 01.10.2011, p. 2624-2634.
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T1 - Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes
AU - Strawbridge, Rona J.
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AU - Lyssenko, Valeriya
AU - Meigs, James B.
AU - Barroso, Inês
AU - Watanabe, Richard M.
AU - Ingelsson, Erik
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AU - Wareham, Nicholas J.
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AU - Wareham, Nicholas J.
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AU - Tuomi, Tiinamaija
AU - Groop, Leif
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AU - Syvänen, Ann Christine
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AU - Lyssenko, Valeriya
AU - Lyssenko, Valeriya
AU - Ahlqvist, Emma
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AU - Nelson, Christopher P.
AU - Nöthen, Markus M.
AU - Olivieri, Oliviero
AU - Patel, Riyaz S.
AU - Patterson, Chris C.
AU - Peters, Annette
AU - Peyvandi, Flora
AU - Qu, Liming
AU - Quyyumi, Arshed A.
AU - Rader, Daniel J.
AU - Rallidis, Loukianos S.
AU - Rice, Catherine
AU - Rosendaal, Frits R.
AU - Rubin, Diana
AU - Salomaa, Veikko
AU - Sampietro, M. Lourdes
AU - Sandhu, Manj S.
AU - Schadt, Eric
AU - Schäfer, Arne
AU - Schillert, Arne
AU - Schreiber, Stefan
AU - Schrezenmeir, Jürgen
AU - Schwartz, Stephen M.
AU - Siscovick, David S.
AU - Sivananthan, Mohan
AU - Sivapalaratnam, Suthesh
AU - Smith, Albert
AU - Smith, Tamara B.
AU - Snoep, Jaapjan D.
AU - Soranzo, Nicole
AU - Spertus, John A.
AU - Stark, Klaus
AU - Stirrups, Kathy
AU - Stoll, Monika
AU - Tang, W. H Wilson
AU - Tennstedt, Stephanie
AU - Thorgeirsson, Gudmundur
AU - Thorleifsson, Gudmar
AU - Tomaszewski, Maciej
AU - Uitterlinden, Andre G.
AU - van Rij, Andre M.
AU - Voight, Benjamin F.
AU - Wareham, Nick J.
AU - Wells, George A.
AU - Wichmann, H. Erich
AU - Wild, Philipp S.
AU - Willenborg, Christina
AU - Witteman, Jaqueline C M
AU - Wright, Benjamin J.
AU - Ye, Shu
AU - Zeller, Tanja
AU - Ziegler, Andreas
AU - Cambien, Francois
AU - Goodall, Alison H.
AU - Cupples, L. Adrienne
AU - Quertermous, Thomas
AU - März, Winfried
AU - Hengstenberg, Christian
AU - Blankenberg, Stefan
AU - Ouwehand, Willem H.
AU - Hall, Alistair S.
AU - Deloukas, Panos
AU - Thompson, John R.
AU - Stefansson, Kari
AU - Roberts, Robert
AU - Thorsteinsdottir, Unnur
AU - O'Donnell, Christopher J.
AU - McPherson, Ruth
AU - Erdmann, Jeanette
AU - Samani, Nilesh J.
AU - Hopewell, Jemma C.
AU - Parish, Sarah
AU - Offer, Alison
AU - Clarke, Robert
AU - Bowman, Louise
AU - Sleight, Peter
AU - Armitage, Jane
AU - Peto, Richard
AU - Collins, Rory
AU - Chambers, John C.
AU - Abecasis, Goncalo
AU - Ahmed, Nabeel
AU - Caulfield, Mark
AU - Donnelly, Peter
AU - Elliott, Paul
AU - Froguel, Philippe
AU - Kooner, Angad S.
AU - McCarthy, Mark
AU - Samani, Nilesh
AU - Scott, James
AU - Sehmi, Joban
AU - Zhang, Weihua
AU - Kooner, Jaspal S.
AU - Strawbridge, Rona
AU - Sabater-Lleal, Maria
AU - Mälarstig, Anders
AU - Sennblad, Bengt
AU - Öhrvik, John
AU - Silveira, Angela
AU - van't Hooft, Ferdinand
AU - Eriksson, Per
AU - Hamsten, Anders
AU - Hellénius, Mai Lis
AU - Olsson, Gunnar
AU - Rust, Stephan
AU - Assmann, Gerd
AU - Seedorf, Udo
AU - Barlera, Simona
AU - Franzosi, Maria Grazia
AU - Tognoni, Gianni
AU - Clarke, Robert
AU - Linksted, Pamela
AU - Hopewell, Jemma C.
AU - Collins, Rory
AU - Peden, John F.
AU - Goel, Anuj
AU - Ongen, Halit
AU - Kyriakou, Theodosios
AU - Green, Fiona
AU - Farrall, Martin
AU - Watkins, Hugh
AU - Saleheen, Danish
AU - Rasheed, Asif
AU - Zaidi, Moazzam
AU - Shah, Nabi
AU - Samuel, Maria
AU - Mallick, Nadeem
AU - Azhar, Muhammad
AU - Zaman, Khan Shah
AU - Samad, Adbus
AU - Ishaq, Muhammad
AU - Gardezi, Ali
AU - Memon, Fazal ur Rehman
AU - Samani, Nilesh
AU - Frossard, Philippe
AU - Deloukas, Panos
AU - Danesh, John
N1 - Publisher Copyright: © 2011 by the American Diabetes Association.
PY - 2011/10/1
Y1 - 2011/10/1
N2 - OBJECTIVE - Proinsulin is a precursor of mature insulin and C-peptide. Higher circulating proinsulin levels are associated with impaired b-cell function, raised glucose levels, insulin resistance, and type 2 diabetes (T2D). Studies of the insulin processing pathway could provide new insights about T2D pathophysiology. RESEARCH DESIGN AND METHODS - We have conducted a meta-analysis of genome-wide association tests of ;2.5 million genotyped or imputed single nucleotide polymorphisms (SNPs) and fasting proinsulin levels in 10,701 nondiabetic adults of European ancestry, with follow-up of 23 loci in up to 16,378 individuals, using additive genetic models adjusted for age, sex, fasting insulin, and study-specific covariates. RESULTS - Nine SNPs at eight loci were associated with proinsulin levels (P < 5 × 10-8). Two loci (LARP6 and SGSM2) have not been previously related to metabolic traits, one (MADD) has been associated with fasting glucose, one (PCSK1) has been implicated in obesity, and four (TCF7L2, SLC30A8, VPS13C/ C2CD4A/B, and ARAP1, formerly CENTD2) increase T2D risk. The proinsulin-raising allele of ARAP1 was associated with a lower fasting glucose (P = 1.7 3 10-4), improved b-cell function (P = 1.1 × 10-5), and lower risk of T2D (odds ratio 0.88; P = 7.8 × 10-6). Notably, PCSK1 encodes the protein prohormone convertase 1/3, the first enzyme in the insulin processing pathway. A genotype score composed of the nine proinsulin-raising alleles was not associated with coronary disease in two large case-control datasets. CONCLUSIONS - We have identified nine genetic variants associated with fasting proinsulin. Our findings illuminate the biology underlying glucose homeostasis and T2D development in humans and argue against a direct role of proinsulin in coronary artery disease pathogenesis.
AB - OBJECTIVE - Proinsulin is a precursor of mature insulin and C-peptide. Higher circulating proinsulin levels are associated with impaired b-cell function, raised glucose levels, insulin resistance, and type 2 diabetes (T2D). Studies of the insulin processing pathway could provide new insights about T2D pathophysiology. RESEARCH DESIGN AND METHODS - We have conducted a meta-analysis of genome-wide association tests of ;2.5 million genotyped or imputed single nucleotide polymorphisms (SNPs) and fasting proinsulin levels in 10,701 nondiabetic adults of European ancestry, with follow-up of 23 loci in up to 16,378 individuals, using additive genetic models adjusted for age, sex, fasting insulin, and study-specific covariates. RESULTS - Nine SNPs at eight loci were associated with proinsulin levels (P < 5 × 10-8). Two loci (LARP6 and SGSM2) have not been previously related to metabolic traits, one (MADD) has been associated with fasting glucose, one (PCSK1) has been implicated in obesity, and four (TCF7L2, SLC30A8, VPS13C/ C2CD4A/B, and ARAP1, formerly CENTD2) increase T2D risk. The proinsulin-raising allele of ARAP1 was associated with a lower fasting glucose (P = 1.7 3 10-4), improved b-cell function (P = 1.1 × 10-5), and lower risk of T2D (odds ratio 0.88; P = 7.8 × 10-6). Notably, PCSK1 encodes the protein prohormone convertase 1/3, the first enzyme in the insulin processing pathway. A genotype score composed of the nine proinsulin-raising alleles was not associated with coronary disease in two large case-control datasets. CONCLUSIONS - We have identified nine genetic variants associated with fasting proinsulin. Our findings illuminate the biology underlying glucose homeostasis and T2D development in humans and argue against a direct role of proinsulin in coronary artery disease pathogenesis.
UR - http://www.scopus.com/inward/record.url?scp=80053405321&partnerID=8YFLogxK
UR - http://www.scopus.com/inward/citedby.url?scp=80053405321&partnerID=8YFLogxK
U2 - 10.2337/db11-0415
DO - 10.2337/db11-0415
M3 - Article
C2 - 21873549
AN - SCOPUS:80053405321
SN - 0012-1797
VL - 60
SP - 2624
EP - 2634
JO - Diabetes
JF - Diabetes
IS - 10
ER -